ORQAN TRANSPLANTASİYASI İLƏ ƏLA

2014-cü ildə dünyada 119,873 orqan transplanyasiyası həyata keçirilib. Yalnız ABŞ-da 2015-ci ildə 30,970 orqan transplanyasiyası əməliyyatı aparılıb. Bunlar arasında ilk yeri böyrək köçürmə əməliyyatları tutur, bunun ardınca qaraciyər, ürək, ağciyər və başqa ( pankkreas, bağırsaq və s. ) orqanların köçürülməsi gəlir. Son onilliklər ərzində orqan transplantasiyası (SOT-Solid orqan transplantation) sahəsi nəzəri və praktiki olaraq əhəmiyyətli dərəcədə inkişaf etmişdir, lakin hələ də SOT resipientlərində infeksiya riskinə qarşı mübarizə aparılır.
   İmmunosupressiv agentlərin müsbət effektləri olan köçürülmüş orqandan imtina edilməsi funksiyası, eyni terapiyanın neqativ effektlərinin də üzə çıxma səbəbidir, belə ki, immunosupressiya müxtəlif ağırlıqda və tezlikdə infeksion xəstəliklərin yaranmasına şərait yaradır. Bu məsələdə müsbət cəhət ondan ibarətdir ki, ixtisaslı SOT tətqiqatçıları və praktikantlar SOT xəstələrində infeksion ağırlaşmaların müəyyən edilməsi və monitorinqi barədə qaydaların tətbiq olunmasına  cəlb olunurlar.
  Yeni immunmodulyatorların yaradılması ilə, orqandan imtinanın qarşısını almaq üçün təklif olunan terapiya üsullarının sayı artır. Amma, bunlar infeksion ağırlaşmalara səbəb olan patogenlər üçün yeni üstünlüklər yaradır. Bu əks effekt dərmanların SOT resipientinin həm hüceyrə, həm də humoral immunitetini zədələyir. Yeni lobarator diaqnostik metodların tətbiqi patogenlərin növünün və miqdarının erkən müəyyən olunmasına şərait yaradır və SOT resipientlərində kəskin infeksiyaların qarşısını almaq və ya gedişatını yüngülləşdirməyə imkan verir.

  Transplantasiya məqsədi ilə istifadə olunan immunosupressiv agentlər immun sisteminin bir və ya bir neçə yerində istifadə olunmasından asılı olmayaraq, orqandan imtina hallarının müalicə və profilaktikasını asanlaşdırır. Eyni zamanda bu dərmanlar iki kənarlı qılınc kimidirlər, potensial olaraq SOT resipientlərini bütün növ patogenlərə qarşı həssaslaşdırırlar.
  İmmun davamlılığın bütün göstəriciləri ( anatomik baryerlər, anadangəlmə və sonradan qazanılma immunitet, immunmodulə edən infeksiyaların olub olmaması) aradan qaldırıla bilər və bunun nəticəsində də opportunistik patogenlər SOT resipientlərində xəstələnməyə səbəb ola bilər. Bu faktorlara aşağıdakılar aid edilə bilər:
●  İmmunosupressiv dərmanların səbəb olduğu antiproliferativ aktivliyin mukazol erroziyaya səbəb olması
●  Qısamüddətli sitopeniya
●  Hiperqlikemiya
●  Qidalanmanın zəifliyi
●  İnvaziv cihazlardan istifadə ( travma, kolonizasiya və infeksiyaya səbəb olur)
●  Toxuma perfuziyasında anormallıqlar
●  Absesslər
●  SMV infeksiyası
●  Epstein-Barr virus infeksiyası
●  HİV infeksiyası
  Bu əlamətlər SOT resipientlərində immunosupressiyaya bu və ya digər dərəcədə təsir edir. Lakin, hər hansı immunosupressiv amilin immunosupressiyaya tam olaraq hansı formada təsir etdiyi bilinmir. Bundan əlavə, müxtəlif immunosupressiv terapiya metodlarının istifadə olunmasına görə hər hansı dərmanı spesifik immunosupressiya-əlaqəli infeksiya ilə əlaqələndirmək çətindir. SOT resipientləri başqa immun kompromiz vəziyyətdə olanlar kimi, müxtəlif immun çatışmazlıqlarından əziyyət çəkirlər. Bunlara neytropeniya və limfopeniya, funksional T-hüceyrə defektləri, humoral anticisim cavablarının azlığı və toxuma zədələnmələri aiddir. Bu faktorlar ümumi immunosupressiyaya təsir edir və müxtəlif patogenlərin infeksiya törədə bilməsi üçün əlverişli şərait yaradır.

  Steroidlər
  Kortikosteroidlər və qlükokortikoidlər SOT zamanı istifadə olunan immunosupressiv dərmanların böyük hissəsini təşkil edir və çox vaxt alloqraft orqandan imtina zamanı birinci xətt terapiya olaraq istifadə olunur. Prednison və prednizolon kimi agentlər immun sistemə çoxlu sayda mənfi təsirlər göstərir. Məsələn, hüceyrə əlaqəli immunitetin zəifləməsi ( müxtəlif sitokinlərin- interkeykinlər və tumor necrosis faktor ( TNF) intibisiyası ilə) yolu ilə təsir edir. Humoral immunitet də zəifləyir, bu da İL-2 əlaqəli reseptorların istehsalının azalmasına, eləcə də B-hüceyrə klon genişləməsinə və anticisim sintezinin zəifləməsinə səbəb olur.
  Steroidlər orqanizmin iltihaba cavab  reaksiyasını zəiflədir, bunu nəticəsi olaraq da lipokortin-1 sintez olunur (bu maddə hüceyrə miqrasiyasını, faqositozu zəiflədir və iltihab xemokinlərinin və sitokinlərinin ağ qan hüceyrələrindən xaric olmalarına səbəb olur). Nəhayət, apoptotik effektlər sitotoksikliklə nəticələnir. Kliniki olaraq, immunosupressiyanın bu mexanizmi bakterial, mikobakterial, viral və funqal infeksiya riskini artırır.

Digər immunosupressiv agentlər
  Sterioidlərdən əlavə, immunosupressiv agentlərin aşağıdakı sinifləri kliniki əhəmiyyət daşıyır:
●  Kiçik molekullu dərmanlar-antiproliperativ dərmanlar daxil olmaqla ( azatioprin, mikofenklat, mofetil, mikofenolat sodium)
●  Calsineurin inhibitorları ( siklosporin, tokrolimus)
●  mTOR (mammalian target of rapamisin) inhibitorları ( sirolimus, evvrolimus)
●  Zülali dərmanlar (poliklonal antilimfosit, anticisimlər və monoklonal anticisimlər)
Polikonal anticisimlərə (limfositlər əleyhinə yönəlmiş) antilimfosit qlobulin (ALG) və antitimasit qlobulin (ATG), monoklonal anticisimlərə isə muromonab- CD3** və basiliximabı misal göstərmək olar.

Bakterial infeksiyalar
  Bakterial patogenlər arasında, antibiotikə-davamlı bakteriyalar (MRSA, vankomisinə davamlı enterokokklar və Clostridium dificile) eləcə də gram-neqativ xəstəxanadaxili bakteriyalar böyük əhəmiyyət daşıyır (xüsusilə də postoperativ dövrdə (<30 gün)). Məsələn, araşdırmalar göstərmişdir ki, SOT resipientlərində multirezistant pseudomonas aureginosanın səbəb olduğu qan dövranı infeksiyaları riski yüksəkdir və çox hallarda ölümə səbəb olur.
   Baxmayaraq ki, SOT və qeyri-SOT xəstələrində C difficile-nin səbəb olduğu ishal (CDAD) hallarının kəskinliyi araaında fərq yoxdur, steroidlərin aşırı istifadəsi SOT resipientlərində təkrar ağırlaşmalar riskini yüksəldir, bu da müalicə müddətinin uzanmasına səbəb olur. 2012-ci ildə bir araşdırma göstərmişdir ki, CDAD yaranmasının ən yüksək tezliyi transplantaaoyadan sonrakı 6-10 gün ərzində müşahidə olunur. CDAD risk faktorlarına 35-dən yuxarı yaş, antitimosit qlobulinlə enduksiya, bir böyrək transplantasiyasından başqa digər transplantlar (qaraciyər, ürək, pamkreas, kombinə olunmuş böyrək) aiddir. CCDC (Complicated Clostridium Dificile Colits) xəstəliyinin ilk əlamətlərinə leykositlərin >25000 mm/L olması və KT vasitəsi ilə pakkolitoz olmasının sübutudur. Kolektomiya əməliyyatları yüksək sağalma göstəricisi ( 83%) ilə həyata keçirilir.
  Legionella kimi oportunistik patogenlər SOT resipientləri üçün böyük çətinlik törədir. Legionellalı suyun mikroaspirasiyası və ya aerozolların inhalyasiyası başqa xəstəxana şöbələrində olduğu kimi, transplantasiya mərkəzlərində də epidemiyaya səbəb ola bilər. Belə halda SOT resipientləri üçün transplantasiyadan sonrakı 3-6 aylıq period kritik hesab olunur. Buna baxmayaraq ətraf mühitdən qazanılma legionella istənilən vaxt yarana bilər.
  Daha bir çətinlik törədən patogen M. tuberclosis-dir. Tuberculosla əlaqəli infeksiyaların çoxu SOT xəstələrində immunosupressiya nəticəsində infeksiyanın reaktivasiyası yolu ilə yaranır. Tuberkulyoz infeksiyalarının yalnız 4%-i donordan resipientə keçir. Avropada transplantasiya mərkəzlərindən toplanmış məlumatlara əsasən kliniki tuberkulyozlu SOT resipientlərinin 9,5%-i ölür və yaş və ağciyər transplantasiyası əsas risk faktorlarıdır. Daha vacib məsələlərə (1) SOT resipientlərində atipik tuberkulyozun ( ağciyərlərdən kənar və yayılmış forma) daha çox rast gəlinməsi; (2) gizli tuberkulyozun erkən aşkarlanması və müalicə olunması; (3) farmakoloji toksikliyin və tuberkulyoz terapiyasında istifadə olunan və SOT-la əlaqəli dərmanların qarşılıqlı əlaqələrinin nəzarətdə saxlanılması aiddir. Dərmanlara davamlı tuberkulyoz, SOT resipientlərində daha böyük çətinliklərə səbəb olur. 
   Helicobacter pylori və mədə-bağırsaq xəstəlikləri arasında əlaqə olduğu çoxdan bəllidir. H pylorinin SOT resipientlərində və adi xəstələrdə yayılma intensivliyi eyni olur, lakin, SOT xəstələrində adətən transplantasiyadan sonra azalır. Buna səbəb olaraq SOT-dan sonrakı antimikrob terapiyasının təsirləri göstərilir. H pylori ilə əlaqəli ağırlaşmaların transplantasiyadan sonrakı mərhələdə  artması müşahidə olunmur, buna baxmayaraq, bu ağırlaşmalara post-SOT nəzarət və kontrol tətbiq olunmalıdır.

Virus infeksiyaları
   SOT zamanı bir çox viruslar opportunistik xəstəliklərin yaranmasına səbəb olur. Bunlara SMV, EBV, BV və başqa viruslar aiddir. Arenavirus kimi patogenlərin üzə çıxması ölümlə nəticələnir.
  SMV SOT resipientlərində nəzərə alınmalı ən vacib patogendir. SOT resipientlərinin yarıdan çoxunda transplantasiyadan sonrakı 3 ay ərzində SMV infeksiyası yaranır. Buna baxmayaraq digər patogenlər kimi SMV də daha gec mərhələlərdə yarana bilər. SMV-nin seropozitivliyinin ümumi yayılma göstəricisi 80%-90%-dir və uşaqlıq və yetkinlik dövründə ən çox rast gəlinən infeksiyadır. İnfeksiyanın latent rezervuarlarına redikuloendotalial sistem, periferik limfositlər və monositlər aiddir və bu da immunosupressiya zamanı infeksiyanın sonrakı reaktivasiyası ilə nəticələnir. Araşdırma zamanı müəyyən edilmişdir ki, sirolimus qəbul edən şəxslərdə SMV infeksiyasının rastgəlmə halları daha aşağı olur. 
  SMV neqativ SOT resipientlərində infeksiya alloqraft yolla qan məhsullarından və ya təbii yolla yarana bilər. SMV özünü qeyri-spesifik qızdırma ilə yanaşı, invaziv xəstəliyə və orqanların disfunksiyasına səbəb ola bilər.
   SMV-in  HİV/AİDS xəstələrində ( hüceyrə immuniteti disfunksiyası olanlarda) retikit** sindromları ilə üzə çıxmasına baxmayaraq, SOT resipientlərində fərqli əlamətlərin olma səbəbi bəlli deyil. Yanaşı patogenlər- HHV-6,7 və Pjirovici daha mürəkkəb kəskin gedişli xəstəliyə səbəb ola bilər. İmmunomoduləedici xüsusoyyəti olduğuna görə SMV mövcud immunosupressiv vəziyyəti daha da mürəkkəbləşdirə bilər və ikincili bakterial və göbələk infeksiyalarının yaranmasına səbəb ola bilər.
  EBV virusu da həddən artıq geniş yayılmışdır və təxminən 95% insanlar yetkinlik yaşlarında bu infeksiyaya yoluxmuş olurlar (əsasən asimptomatik). Geniş yayılmış infeksion mononukleoz sindromu ilə yanaşı, EBV-in Burkett limfoma hüceyrələrindən də əldə oluna biləcəyi illər öncə qeyd olunmuşdur. EBV B hüceyrələrində gizli qala bilər və xroniki şəkildə orofaringial toxumada çoxala bilər.
Hepatit E kimi xroniki infeksiyalar SOT resipientlərində inkişaf edə bilər. Hepatit E virusu fekal-oral yolla keçir və əsasən kəskin hepatit törədir. Sənaye ölkələrində hepatit E zoonotik yollarla da yayıla bilir.
  Qaraciyər, böyrək və böyrək-panureas transplantasiyalı SOT resipientlərində xroniki hepatit E inkişaf edir və viral RNA səviyyəsi xəstəliyin kəskin dövründən 15 ay sonraya qədər yüksək qalır. Xroniki hepatit E-li SOT resipientlərində ümumi limfosit sayı aşağı olur, eləcə də, spesifik T-hüceyrə növlərinin ( CD2;CD3; və CD4) miqdarı azalır.

Göbələk infeksiyaları
  Fungal patogenlər arasında ən əsas opportunistik infeksiyalara Candida növləri, Aspergillus və Criptokokklar aiddir. Endemik sistemik mikozlar, məsələn koksidioidomikoz, blastomikoz və histomikoz SOT resipientlərində xəstələnməyə səbəb ola bilər. Endemik göbələk infeksiyaları sürətli inkişaf edən sindromlar (müxrəlif orqanlara hematogen disseminasiya) şəklində üzə çıxa bilər. Resipientlərdə immunosupressiya ilə əlaqədar olaraq infeksiyanın reaktivasiyası daha çox yayılmaya və re-infeksiyaya səbəb ola bilər.
  Fusarium, Scdosporium və Frichosporon** növlərinin aşkarlanması müxtəlif sindromlara səbəb ola bilər, və bunlar Aspergillus növlərinin törətdiyi infeksiya əlamətlərinə oxşar olurlar. Aspergillus növləri damar yoluna üstünlük verir və hemorragiya və infarktla ağırlaşan invaziv xəstəliklərə səbəb olur.
  Candida növləri ən geniş yayılmış fungal patogenlər olub, müxtəlif formalarda özünü göstərə bilər. Bura ərp, mukozit, və asimptomatik kandiduriya kimi yüngül, lakin, ağrılı formalar da aiddir. Orqanların iştirakı ilə daha kəskin xəstəliklər də mümkündür ( hepatosplenik kandidioz, endokardit, və genitourinar sindromlarla manifestasiya edir). Kandidaların səbəb olduğu qan dövranı infeksiyaları xəstəxanadaxili (xüsusən, invaziv alətlərdən istifadə olunduqda) yayıla bilər.

Diaqnostika
  Müxtəlif sindromlu SOT xəstələrində  fərqli diaqnostik metodların tətbiqi məsləhət görülür. Məsələn, qızdırma zamanı aşağıdakı metodlar tətbiq olunur:
●  Sidiyin ümumi analizi və sidik kulturası
●  Döş qəfəsi radioqrafiyası
●  Qan kulturası
●  SMV , PZR
●  PPD
●  Adenovirus, influenza A, respiratorsinsitial virus və rotaviruslara qarşı antigenlərin müəyyənləşdirilməsi 

Ağciyər iltihabları (alveolyar) aşkarlanan zaman tətbiq olunan diaqnostik metodlar:
●  PPD
●  Qan kulturaları
●  Bəlqəmin gram üsulu ilə boyanması və kulturası
●  Sidikdə Legionella və pnevmokokkal antigenlər
●  Endemik ərazilərdə sidikdə Histoplasma antigeni
●  Qızdırma və iltihablar davam edərsə bronxoskopiya

Ağciyər iltihabları (interstisial) aşkarlanan zaman tətbiq olunan metodlar:
●  Alveolyar iltihablar olduqda tətbiq olunan metodlar plus SMV  PZR
●  Coccidioides seroloji müayinə
●  Qızdırma iltihabları davam edərsə bronxoskopiya və transbronxial biopsiya
●  Bronxoalveolyar lavaj ( bakterial, viral, fungal kulturalar üçün)

İshal zamanı tətbiq olunan diaqnostik metodlar:
●  Nəcisdə ağ qan hüceyrələrinin sayı və nəcisin kulturası
●  Salmonella, Shipella, Camplobacter
●  Ən azı 2 fərqli nəcis nümunəsi C dificli testi üçün
●  Parazit və yumurtalar üçün 3 fərqli nəcis nümunəsi
●  SMV  PZR (qan)
●  Əgər nəcisin araşdırılması nəticə əldə etməyə imkan vermirsə endoskopik müayinə (selikli qişa biopsiyası ilə paralel) tətbiq olunur.

Limfadenopatiya zamanı aparılan araşdırmalar:
●  EBV  PZR, ESV. PZR (qan)
●  Bartorella seroloji müayinəsi
●  T gondi** seroloji müayinəsi
●  PPD
●  Limfa düyününün biopsiyası
●  Boyun, döş, qarın və çanağın KT müayinəsi prosesini yayılma dərəcəsini öyrənmək üçün tətbiq oluna bilər.